Come nasce un farmaco, le quattro tappe fondamentali per garantire sicurezza ed efficacia

Editoriale di Virginia Rasi, medico, assistente ricercatore presso University College of London (UCL)

Per ottenere l’autorizzazione ad essere usato nella pratica clinica ogni potenziale nuovo farmaco deve superare una serie di tappe sperimentali.

Una prima, definita pre-clinica sulla quale non mi soffermo, ed una seconda definita clinica, dove un numero crescente di pazienti viene osservato per rispondere fondamentalmente a due domande: se il potenziale nuovo farmaco funziona (efficacia) e se è sicuro per i pazienti (sicurezza).

Nella seconda, gli studi clinici sperimentali (Clinical Trials, CT) vengono condotti su volontari e si compongono di quattro fasi, indicate con i numeri romani (I-IV).

Le prime tre sono definite pre-autorizzative, nel senso che devono essere completate prima che il potenziale nuovo farmaco abbia ottenuto l’autorizzazione ad essere messo in commercio, ergo in un contesto ben controllato, sotto continua osservazione e monitoraggio da parte di esperti che ne valutano importanti e diversi aspetti della sicurezza e dell’efficacia. Per esempio, come un farmaco agisca sull’organismo e come l’organismo agisca sul farmaco, ovvero le sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche.  Nelle fasi I e II si valuta quale sia la dose minima necessaria affinché il farmaco sia efficace ma non tossico, mentre nelle fasi II e III si comparano due o più gruppi di pazienti per vedere se sia proprio il farmaco a fare la differenza. Il disegno sperimentale ritenuto il “Golden Standard” è lo studio randomizzato in doppio cieco (RCT, Randomized Clinical Trial). Questo significa assegnare in maniera casuale i pazienti ad uno dei due gruppi senza che né il paziente, né il medico sappia in quale gruppo si somministra il nuovo farmaco. Questo avviene in un contesto di regole etiche (trattato di Helsinki) a protezione dei volontari, quali il consenso informato ed una serie di controlli e visite rigorosi. Alla fine di queste prime tre fasi sperimentali il farmaco viene valutato dalle autorità regolatorie competenti (EMA in Europa e FDA negli Stati Uniti) e se ritenuto efficace e sicuro, sarà autorizzato ad essere messo in commercio con indicazioni e raccomandazioni precise.

A questo punto comincia la cosiddetta fase IV o post-autorizzativa. Questa non è più sperimentale ma dura per tutta la “vita del farmaco” ovvero finché esso sarà in commercio, ed è caratterizzata da una vigile sorveglianza (farmacovigilanza) dove vengono catturati e valutati tutti quegli eventi avversi rari che non possono emergere dalle prime tre fasi. Questo consente di aggiornare continuamente le indicazioni e le raccomandazioni. Va ricordato infatti, che mentre nei Clinical Trials il campione in esame è costituito da alcune migliaia di volontari (variabile a seconda della malattia studiata) ed è omogeneo per catturare le differenze dovute al nuovo trattamento, nella fase IV il “campione” in esame è potenzialmente l’intera popolazione generale, quindi una popolazione eterogenea dove si osservano gli effetti anche su soggetti con concomitanti patologie e in politerapia, dove quindi i farmaci potrebbero avere interazioni o tossicità fino a quel punto non conosciute. In questa fase la farmacovigilanza entra più che mai in gioco, attraverso registri, segnalazioni spontanee da parte di medici o direttamente dai pazienti oppure attraverso studi prospettici/osservazionali imposti direttamente alle case farmaceutiche da EMA ed FDA o intrapresi da università e centri indipendenti. Qualunque segnalazione arrivi alle autorità regolatorie contribuirà a garantire che i benefici di assumere il farmaco superino costantemente i rischi, requisito fondamentale perché un farmaco ottenga e mantenga l’autorizzazione.

Le quattro fasi di valutazione e sviluppo di un farmaco sono pertanto un sistema consolidato e standardizzato, applicato da anni a qualunque farmaco, compresi i vaccini. Farmaci come tachipirina, aspirina, ibuprofene, e ancora antitumorali, antivirali, antibiotici, etc. sono tutti passati per queste quattro fasi di sviluppo, valutazione e monitoraggio. Non è quindi un nuovo meccanismo applicato solo al più recente vaccino anti-COVID-19. I vaccini utilizzati nel nostro paese sono stati autorizzati da EMA solo dopo il completamento di questo processo. Inoltre nel caso dei vaccini contro il Sars-Cov-2 il numero dei pazienti osservato è stato particolarmente elevato, più di 40.000 volontari per ogni vaccino, contemporaneamente studiati in tutti i continenti anche per valutare le potenziali differenze di risposta nelle diverse etnie.

Oltretutto ora siamo ad un totale di oltre 5 miliardi di somministrazioni e definire questi vaccini sperimentali è semplicemente un controsenso.